David Bakers Labor an der University of Washington kündigt zwei große Fortschritte auf dem Gebiet des KI-gestützten Proteindesigns an. Das erste ist eine aufgemotzte Version des bestehenden RFdiffusion2-Tools, das nun Enzyme entwerfen kann, deren Leistung nahezu mit der in der Natur vorkommenden vergleichbar ist. Das zweite ist die Veröffentlichung einer neuen, universellen Version seines Modells mit dem Namen RFdiffusion3, die die Forscher als ihre bislang leistungsstärkste und vielseitigste Protein-Engineering-Technologie bezeichnen.
Letztes Jahr erhielt Baker den Nobelpreis für Chemie für seine bahnbrechende Arbeit in der Proteinwissenschaft, zu der auch ein Deep-Learning-Modell namens gehört RF-Übertragung. Das Tool ermöglicht es Wissenschaftlern, neuartige Proteine zu entwickeln, die es noch nie gab. Diese maschinell hergestellten Proteine sind vielversprechend, von der Entwicklung von Medikamenten für bisher unbehandelbare Krankheiten bis hin zur Lösung komplizierter Umweltprobleme.
Baker leitet die UW’s Institut für Proteindesigndas 2023 die erste Version der Kerntechnologie veröffentlichte, gefolgt von HF-Diffusion2 Anfang dieses Jahres. Das zweite Modell wurde für die Herstellung von Enzymen optimiert – Proteine, die die Umwandlung von Molekülen steuern und chemische Reaktionen drastisch beschleunigen.
Die neuesten Errungenschaften werden heute in Veröffentlichungen in den führenden wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht Natur Und Naturmethodensowie a Vordruck letzten Monat auf bioRxiv.
Ein besseres Modell für den Enzymaufbau
In der verbesserten Version von RFdiffusion2 verfolgten die Forscher einen eher unkomplizierten Ansatz zur Steuerung der Technologie, indem sie ihr eine bestimmte enzymatische Aufgabe zuordneten, andere Funktionen jedoch nicht spezifizierten. Oder wie das Team es in einer Pressemitteilung beschrieb: Das Tool erstellt „Baupläne für physikalische Nanomaschinen, die den Gesetzen der Chemie und Physik gehorchen müssen, um zu funktionieren“.
„Im Grunde lässt man dem Modell all diesen Raum zum Erkunden und … man erlaubt ihm wirklich, einen wirklich weiten Raum abzusuchen und großartige, großartige Lösungen zu finden“, sagte er Seth Woodburyein Doktorand in Bakers Labor und Autor beider heute veröffentlichten Artikel.
Neben Wissenschaftlern der UW waren auch Forscher des MIT und der ETH Zürich an der Arbeit beteiligt.
Der neue Ansatz zeichnet sich dadurch aus, dass er schnell leistungsfähigere Enzyme erzeugt. In einem Test des Tools konnte es 41 von 41 schwierigen Enzymdesign-Herausforderungen lösen, verglichen mit nur 16 bei der Vorgängerversion.
„Wenn wir Enzyme entwerfen, sind sie immer um eine Größenordnung schlechter als native Enzyme, deren Entdeckung die Evolution Milliarden von Jahren gedauert hat“, sagte er Rohith KrishnaPostdoktorand und Hauptentwickler von RFdiffusion2. „Dies ist eines der ersten Male, dass wir nicht zu den besten Enzymen überhaupt gehören, aber wir befinden uns im Bereich der nativen Enzyme.“
Die Forscher nutzten das Modell erfolgreich, um Proteine namens Metallohydrolasen zu erzeugen, die mithilfe eines präzise positionierten Metallions und eines aktivierten Wassermoleküls schwierige Reaktionen beschleunigen. Die manipulierten Enzyme könnten wichtige Anwendungen haben, einschließlich der Zerstörung von Schadstoffen.
Das Versprechen schnell entwickelter katalytischer Enzyme könnte weitreichende Anwendungen ermöglichen, sagte Baker.
„Das erste Problem, das wir mit KI wirklich angegangen sind, waren vor allem Therapeutika, also die Herstellung von Bindemitteln für Wirkstoffziele“, sagte er. „Aber jetzt, mit der Katalyse, eröffnet es wirklich Nachhaltigkeit.“
Die Forscher arbeiten auch mit der Gates-Stiftung zusammen, um kostengünstigere Wege zur Herstellung sogenannter niedermolekularer Medikamente zu finden, die mit Proteinen und Enzymen in Zellen interagieren, oft indem sie deren Funktion blockieren oder verstärken, um biologische Prozesse zu beeinflussen.
Das bisher leistungsstärkste Modell
Während RFdiffusion2 auf die Herstellung von Enzymen abgestimmt ist, wollten die Forscher des Instituts für Proteindesign auch ein Werkzeug mit umfassender Funktionalität entwickeln. RFdiffusion3 ist dieses neue KI-Modell. Es kann Proteine erzeugen, die mit praktisch jedem in Zellen vorkommenden Molekültyp interagieren, einschließlich der Fähigkeit, DNA, andere Proteine und kleine Moleküle zusätzlich zu enzymbezogenen Funktionen zu binden.
„Wir sind wirklich begeistert davon, immer komplexere Systeme zu entwickeln, deshalb wollten wir nicht für jede Anwendung maßgeschneiderte Modelle haben. Wir wollten in der Lage sein, alles in einem grundlegenden Modell zu kombinieren“, sagte Krishna, einer der Hauptentwickler von RFdiffusion3.
Heute veröffentlicht das Team öffentlich den Code für das neue Tool für maschinelles Lernen.
„Wir sind wirklich gespannt, was alle anderen darauf aufbauen werden“, sagte Krishna.
Und während der stetige Strom an Modellaktualisierungen, Durchbrüchen und Veröffentlichungen in erstklassigen Fachzeitschriften vom Institute for Protein Design unvermindert weiterzugehen scheint, gebe es hinter den Kulissen viele Stolpersteine, sagte Baker.
„Am Ende klingt alles schön und einfach, wenn es fertig ist“, sagte er. „Aber auf dem Weg dorthin gibt es immer Momente, in denen es so aussieht, als würde es nicht funktionieren.“
Aber die Forscher machen weiter und finden zumindest bisher immer wieder einen Weg nach vorne. Und das Institut bildet weiterhin neue Absolventen aus und bildet Postdoktoranden weiter, die dann Unternehmen gründen oder eigene akademische Labore einrichten.
„Ich surfe nicht, aber ich habe irgendwie das Gefühl, wir reiten auf einer Welle und es macht einfach Spaß“, sagte Baker. „Ich meine, es sind so viele, so viele Probleme, die gelöst werden. Und ja, es ist wirklich aufregend, ehrlich gesagt.“
Der Natur Papiermit dem Titel „Computational design of metallohydrolases“ wurde von Donghyo Kim, Seth Woodbury, Woody Ahern, Doug Tischer, Alex Kang, Emily Joyce, Asim Bera, Nikita Hanikel, Saman Salike, Rohith Krishna, Jason Yim, Samuel Pellock, Anna Lauko, Indrek Kalvet, Donald Hilvert und David Baker verfasst.
Der Naturmethoden Papiermit dem Titel „Enzym-Aktivstellengerüst auf Atomebene mittels RFdiffusion2“ wurde von Woody Ahern, Jason Yim, Doug Tischer, Saman Salike, Seth Woodbury, Donghyo Kim, Indrek Kalvet, Yakov Kipnis, Brian Coventry, Han Raut Altae-Tran, Magnus Bauer, Regina Barzilay, Tommi Jaakkola, Rohith Krishna und David Baker verfasst.
