Forscher aus dem Labor des Nobelpreisträgers David Baker und dem Institute for Protein Design (IPD) der University of Washington haben künstliche Intelligenz genutzt, um Antikörper von Grund auf zu entwerfen – und damit einen weiteren bahnbrechenden Durchbruch für die Wissenschaftler und ihr Forschungsgebiet erzielt.
„Es war wirklich eine große Herausforderung – ein Wunschtraum“, sagte er Andrew BorstLeiter der Forschung und Entwicklung Elektronenmikroskopie am IPD. Nachdem sie nun den Meilenstein erreicht haben, Antikörper zu entwickeln, die erfolgreich an ihre Ziele binden, kann die Forschung „weitergehen und Höhen erreichen, die Sie sich derzeit nicht vorstellen können.“
Borst und seine Kollegen veröffentlichen ihre Arbeit in der Fachzeitschrift Natur. Die Entwicklung könnte die Antikörper-Medikamentenindustrie im Wert von 200 Milliarden US-Dollar ankurbeln.
Vor dem Aufkommen KI-basierter Werkzeuge stellten Wissenschaftler Antikörper her, indem sie Tiere immunisierten, in der Hoffnung, dass diese nützliche Moleküle produzieren würden. Der Prozess war mühsam und teuer, aber enorm wichtig. Viele leistungsstarke neue Medikamente zur Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen basieren auf Antikörpern und nutzen die Proteine, um bestimmte Ziele zu erreichen.
Baker, der letztes Jahr den Nobelpreis für Chemie erhielt, wurde für seine Arbeit zur Aufklärung des molekularen Designs von Proteinen und zur Entwicklung KI-gestützter Werkzeuge zum schnellen Aufbau und Testen neuer Proteine ausgezeichnet. Die Technologie lernt aus vorhandenen Proteinen und ihrer Funktionsweise und erstellt dann Designs zur Lösung spezifischer Herausforderungen.
Bei der neuen Forschung konzentrierte sich das Team auf die sechs Proteinschleifen an den Armen des Antikörpers, die als Finger zum Greifen seines Ziels dienen. Frühere Bemühungen hätten vielleicht eine der Schleifen optimiert, aber die neueste Technologie ermöglicht ein viel größeres Spiel.
„Wir fangen völlig bei Null an – aus der Loop-Perspektive – also entwerfen wir alle sechs“, sagte er Robert RagottePostdoktorand am IPD. „Aber der Rest des Antikörpers, das sogenannte Gerüst, bleibt eigentlich gleich.“
Die Hoffnung besteht darin, dass das Immunsystem eines Patienten durch die Beibehaltung der vertrauten Menschlichkeit des Großteils des Antikörpers das Medikament ignorieren würde, anstatt einen Angriff auf ein ansonsten fremdes Molekül zu starten.
Die Forscher testeten ihre Computerkreationen gegen mehrere reale Ziele, darunter Hämagglutinin, ein Protein bei Grippeviren, das es ihnen ermöglicht, Wirtszellen zu infizieren; ein starkes Toxin, das von der produziert wird C. difficile Bakterien; und andere.
Die Labortests zeigten, dass die neuen Antikörper in den meisten Fällen wie in den Online-Simulationen vorhergesagt an ihre Ziele banden.
„Sie banden auf die richtige Art und Weise mit der richtigen Form an das richtige Ziel an der interessierenden Stelle, was möglicherweise für eine therapeutische Wirkung nützlich wäre“, sagte Borst. „Das war wirklich ein unglaubliches Ergebnis.“
Borst fügte hinzu, dass die Computer- und Nasslaborbiologen eng zusammenarbeiteten, was es den Wissenschaftlern ermöglichte, ihre digitalen Entwürfe auf der Grundlage der Ergebnisse der realen Experimente zu verfeinern.
Die zur Herstellung der Antikörper verwendete Software ist auf GitHub für jedermann frei verfügbar. Xaira Therapeutics, a gut finanziertes Biotech-Startup unter der Leitung von IPD-Alumni hat einen Teil der Technologie für seinen kommerziellen Betrieb und mehrere Autoren lizenziert Natur Papier sind derzeit im Unternehmen beschäftigt.
Während die im Rahmen der Forschung hergestellten Antikörper das Potenzial der Software demonstrierten, sind noch viele weitere Schritte zur Entwicklung einer potenziellen Therapie erforderlich. Kandidatenmedikamente müssen hinsichtlich zusätzlicher Merkmale wie hoher Löslichkeit, starker Affinität zu einem Ziel und Minimierung der Immunogenität – einer unerwünschten Immunantwort – optimiert werden.
Bevor er vor vier Jahren zum IPD kam, war Ragotte ein Doktorand, der sich mit der konventionellen Antikörperentdeckung und -charakterisierung an Tieren beschäftigte.
Die Idee, dass man sich eines Tages an einen Computer setzen, ein Ziel auswählen und einen DNA-Bauplan für den Aufbau eines Proteins erstellen könnte, sei fast unvorstellbar, sagte er. „Wir würden darüber reden, aber zu diesem Zeitpunkt schien es noch nicht einmal ein lösbares Problem zu sein.“
Der Natur Die Studie trägt den Titel „Atomgenaues De-novo-Design von Antikörpern mit RF-Diffusion“. Zu den Hauptautoren gehören Nathaniel Bennett, Joseph Watson, Robert Ragotte, Andrew Borst, DéJenaé See,
Connor Weidle und Riti Biswas, die zum Zeitpunkt der Durchführung der Forschung alle der UW angehörten, und Yutong Yu von der University of California, Irvine. David Baker ist der leitende Autor.
Weitere Autoren sind: Ellen Shrock, Russell Ault, Philip Leung, Buwei Huang, Inna Goreshnik, John Tam, Kenneth Carr, Benedikt Singer, Cameron Criswell, Basile Wicky, Dionne Vafeados, Mariana Sanchez, Ho Kim, Susana Torres, Sidney Chan, Shirley Sun, Timothy Spear, Yi Sun, Keelan O’Reilly, John Maris, Nikolaos Sgourakis, Roman Melnyk und Chang Liu.
